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近日，西湖大学王兆彬团队在《德国应用化学》发表了题为 “Ligand-Controlled Chromium Catalysis for Tunable Z/E Selectivity in Asymmetric Homoallylic Alcohol Synthesis”的研究论文。
研究团队基于Cr(II)自由基催化体系，从醛与烯丙基偕二氯化合物出发，通过配体调控，实现了Z式或E式手性高烯丙醇类化合物的选择性合成。
西湖大学合成生物学及生物工程实验室夏小文博士为论文第一作者，西湖大学特聘研究员王兆彬博士为文章通讯作者。
王兆彬团队致力于丰产廉价金属催化研究，近期基于铬催化和铬/光协同催化，实现了一系列涉及自由基中间体的不对称加成反应，高效构建了结构多样化的手性功能分子 (Acc. Chem. Res.2025, doi/10.1021/acs.accounts.5c00489)。具有相邻手性中心且含有Z式或E式构型烯烃的手性高烯丙醇类化合物在聚酮类天然产物中属于较为常见的结构单元。例如dictyostatin、discodermolide和(+)-Roxaticin (图1a)。因此开发高效且实用的策略来实现此类结构单元的合成，对于简化相关药物的制备至关重要。目前，传统方法通常基于双电子转移过程合成含有Z式或E式烯烃且具有相邻手性中心醇类化合物 (图1b)，而王兆彬团队设想以烯丙基偕二氯作为自由基前体，通过铬催化的自由基极性交叉策略，实现醛类化合物的不对称加成；并借助配体的调控，得到含有相邻手性中心且烯烃构型可调的高烯丙醇类化合物（图1c）。基于此设想，团队开发了一类新型的Kishi咪唑磺酰胺型配体。利用该配体能够选择性的得到含有Z式烯基氯的手性高烯丙醇类化合物；当换用双噁唑啉配体时，则主要生成E式烯基氯产物，且反应的区域选择性和立体选择性同样得到良好的控制 (图1d)。
图1.研究背景
研究团队以苯基烯丙基偕二氯作为反应组分，首先对醛类化合物的应用范围进行了考察。反应结果表明，该方法对于大部分含有不同取代基的芳基醛、杂芳醛、烷基醛以及药物分子衍生的醛类化合物均表现出良好的兼容性，相应产物的立体选择性、区域选择性和Z/E选择性均表现良好（图2）。之后，作者在类似的反应条件下，将配体换为手性双噁唑啉配体并以高氯酸锂作为添加剂。产物以E式烯基氯为主并且区域选择性和立体选择性良好。尽管产物的E/Z选择性并不高，但其E式产物和Z式产物可通过柱层析进行分离纯化（图3）。
图2.醛类化合物考察（节选例子）
图3. E式烯基氯产物范围（节选例子）
该方法在克级规模上仍表现出良好的反应结果。作者还对产物进行了衍生化研究，通过Mitsunobu反应以及随后的脱保护，醇的手性中心可发生反转。利用Suzuki偶联反应，Z式烯基氯部分能够实现进一步的转化，得到1,2-烷基芳基、烷基烷基和烷基烯基取代的Z式内烯烃结构。最后，醇保护并利用正丁基锂处理后，产物能够进一步转化为手性高炔丙醇类化合物（图4）。
图4. 产物衍生化研究
随后团队进行了机理探究实验（图5）。在标准条件下加入2.0 equiv.的TEMPO后，无法得到目标产物。通过高分辨质谱分析检测到可能是TEMPO捕获氯代烯丙基自由基形成的加合物的信号。化学计量催化剂实验证实了铬催化剂在氯代烯丙基自由基的产生及后续与羰基加成中的关键作用。氘代竞争实验表明，羰基加成并非反应的决速步。结合以上实验结果以及前期的铬催化反应研究，作者给出了可能的反应路径。二价铬催化剂首先对烯丙基偕二氯进行单电子还原，产生氯代烯丙基自由基。该自由基随后被另一分子的二价铬催化剂捕获，产生二级烷基烯丙基铬中间体，并通过Zimmerman-Traxler过渡态对醛进行不对称加成，利用二氯二茂锆对氧铬键进行解离得到目标产物，锰粉作为还原剂还原解离下来的铬物种，完成整个催化循环。
图5. 反应机理研究
该项研究工作实现了铬催化烯丙基偕二氯与醛类化合物的不对称还原偶联，基于自由基极性交叉策略，借助不同类型的手性配体，实现了含有Z式或E式烯基氯的手性高烯丙醇类化合物的选择性合成。拓展了铬催化不对称羰基加成反应的应用范围，为具有Z或E式烯烃且含有相邻手性中心的醇类化合物的构建提供了一种简便实用的方法。
该研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金以及西湖大学启动经费的支持。
论文信息
https://doi.org/10.1002/anie.202507474
Ligand-Controlled Chromium Catalysis for Tunable Z/E Selectivity in Asymmetric Homoallylic Alcohol Synthesis
Xiaowen Xia, Tianbing Yao, Zhaoxin Shi, Zhaobin Wang*
实验室简介
王兆彬，2011年本科毕业于南京大学，获得学士学位。2015年毕业于香港科技大学，获得博士学位，师从孙建伟教授。2016至2019年，在美国California Institute of Technology的Gregory C. Fu 教授课题组从事博士后研究。于2019年10月加入西湖大学理学院，开展独立研究工作。
课题组研究领域：
本课题组主要围绕前丰产廉价金属催化开展相关研究，主要涉及不对称过渡金属催化、不对称自由基反应等，并进一步探索所发展的合成方法学在生物活性分子、有机功能分子合成中的应用。
课题组招生、招聘：
1. 博士后招聘：有机化学研究背景的博士毕业生，提供优厚个人待遇和补助（享受杭州市博后各种补贴，可自行查询或咨询）。
2. 博士生招生：欢迎有相关背景的（应届/往届）本科生和硕士生申请攻读西湖大学博士研究生。
3. 科研助理：化学专业硕士毕业，精通有机合成化学或有药物化学研究背景。
4. 本科生短期项目：化学专业本科生或本科毕业，如申请国外出现GAP的优秀同学。
联系方式
邮箱：wangzhaobin@westlake.edu.cn
课题组网站：https://wang.lab.westlake.edu.cn/index.htm
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