近日，西湖大学理学院陆海华团队在Angewandte Chemie International Edition上发表了题为“Enantioselective Divergent Total Syntheses of Cycloaurenones and Dysiherbols”的研究论文。

该研究基于通用环己二烯酮中间体的新型区域去对称化反应，即铁催化的分子内自由基环化及铜催化的对映选择性共轭加成，首次实现了海洋天然产物cycloaurenones和dysiherbols的对映选择性发散全合成。

西湖大学理学院副教授陆海华为该工作的通讯作者，浙江大学-西湖大学联合培养博士研究生黄宇豪为该工作的第一作者。

倍半萜醌及氢醌类天然产物因其显著的生物活性和复杂的结构特征，在有机合成领域备受关注。其中，从海绵Dysidea中分离得到的cycloaurenones和dysiherbols尤为引人注目。这两类化合物虽然共享6/6/5/6四环骨架的核心结构特征，却在立体化学构型上表现出明显差异：cycloaurenones具有顺式十氢萘环结构，而dysiherbols则呈现反式十氢萘构型。Cycloaurenones因其顺式并环和连续季碳中心的立体选择性构建难题，至今尚未实现全合成；而已知关于的dysiherbols的合成方法则依赖于特定起始原料，在合成效率及路线发散性方面存在局限。鉴于这两类天然产物在结构和生源合成上的高度相似性，陆海华团队创新性地设计了基于通用环己二烯酮中间体11的发散性合成策略（图1）。

研究团队首先通过对共轭二烯型Weinreb二酰胺13的高效不对称氢化，以优异的立体选择性（> 99:1 d.r., > 99% e.e.）构建了1,4-非连续手性中心，获得关键中间体14。随后采用双向合成策略，即14的酰基亲核单取代甲基化，并经Negishi偶联、Robinson环化等关键步骤，快速制备了通用环己二烯酮中间体11（图2）。

针对cycloaurenones的合成，研究团队以通用中间体11为起点，利用区域去对称化的Giese–Baran型自由基环化反应，以出色的非对映选择性同时构建了C5和C9位的全碳季碳中心，得到中间体20。随后通过二氧化硒氧化、Pd催化的还原Heck反应、酸介导的羟基移位反应以及Rh催化的烯丙醇异构等策略，成功构建了具有6/6/5/6稠合四环骨架的酮23。最终通过三氟甲磺酰化-Stille偶联、氧化与苯醌后期官能团化等步骤，首次完成了(+)-cycloaurenones A‒C的全合成（图3）。

在dysiherbols的合成中，团队利用铜催化的不对称共轭加成反应，将通用中间体11转化为具有C5季碳手性中心的产物12，再经自由基环化构建C9季碳中心，得到十氢萘骨架中间体33。后续经氧化脱氢、分子内共轭加成环化与烯丙醇脱水的烯丙位取代等关键步骤，成功实现了(+)-dysiherbols A和D的全合成以及(+)-dysiherbols B、C和E的形式全合成（图4）。