在烹饪界，有一句流传颇广的话：高端的食材，往往只需要最朴素的烹饪方式。

其实，在分子世界，也有相同的道理。

化学家，如同分子世界的“主厨”，不断探索各种高效的合成方法，来构建结构复杂而精巧的有机分子。

当合成路径越来越复杂，化学家们也开始思考，或许可以借鉴烹饪界“返璞归真”的智慧，抛开繁琐修饰，回归分子的“本真状态”，借助一束光、一把“酶”刀，实现一场更绿色、更精准的“分子烹饪”。

北京时间10月31日，西湖大学王雅婕团队与厦门大学王斌举团队在Nature Catalysis上发表题为“Atom-economic enantioselective photoenzymatic radical hydroalkylation via single-electron oxidation of carbanions”的研究论文。他们提出了一种创新的碳负离子单电子氧化策略，成功解决了自由基氢烷基化反应中长期存在的原子经济性挑战。该团队开发的基于荧光素（FI）与烯烃还原酶（ER）的协同催化体系，为绿色合成化学提供了新的催化范式，为药物分子的后期修饰开辟了更为高效的生物催化路径。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41929-025-01434-2

光酶催化反应体系

这根分子骨架，藏在你每天接触的东西里

C(sp³)-C(sp³) 键是这次“分子料理”的主菜。

这是一类十分基础的化学键，是有机分子世界里的“骨架”。从常见的退烧药、感冒药，到用于治疗复杂疾病的抗癌药，其有效成分的分子结构里，都依赖C(sp³)-C(sp³)键搭建核心骨架；日常生活中常见的塑料、化纤中也含有无数个C(sp³)-C(sp³)键重复连接形成的长链结构。

看似“摸不着”，实则无处不在。

在构建C(sp³)-C(sp³)键的合成工具箱中，自由基氢烷基化反应以其条件温和、转化高效而备受青睐。然而，这一策略总绕不开“复杂预处理”的麻烦，往往需要预先对原料进行“修饰”：卤化、重氮化……虽能达成目标，却也引入额外的操作与消耗，无形中增加了合成的负担，降低了原子的利用效率。

除此之外，在反应过程中，难免会产生一些副产物，就像烹饪中留下的“边角料”，产生浪费。

物尽其用、减少浪费、绿色经济，是科学家们共同追求的目标。

于是，一个想法浮现在王雅婕团队的脑海里：不搞复杂预处理，直接激活最常见、也最基础的C-H键，让它成为合成反应的起点？好比烹饪界，最高端的食材，往往无需复杂调味，采用适合食材的烹饪方法就直接激活原料本身的“鲜味”。

图1. 光酶催化的对映选择性自由基氢官能化模式

绕开“死胡同”，“碳负离子”是关键

要实现这一想法，首先要解决一个核心矛盾：单电子氧化启动的光酶体系，对底物的“先天资质”——氧化电位，有着严苛要求，导致其长期难以驾驭那些氧化电位较高的缺电子底物。

氰基、酯基是“重要药效基团”——这些基团能直接影响药物分子的活性、溶解性、稳定性，很多临床药物（如部分退烧药、抗癌药）的核心结构中，都依赖这些基团发挥药效。这类含缺电子基团的缺电子底物，天生“难被氧化”。而要通过自由基氢烷基化搭建C(sp³)-C(sp³)分子骨架，缺电子底物必须能够作为自由基前体。

能否直接利用这些底物中的C–H键，实现精准的后期官能化，对快速衍生多样化的药物候选分子至关重要。因此，开发能利用单电子氧化模式来激活此类缺电子底物的通用策略，成为一项高价值且迫在眉睫的前沿挑战。

面对这个矛盾，研究团队没有硬闯“死胡同”，而是想到了一个“迂回战术”：既然原料难直接氧化，那先把它变成“碳负离子”怎么样？缺电子底物虽不易被直接氧化，但其酸性质子型C–H键在碱性条件下却能轻松去质子化。简单来说，缺电子的原料，在温和的碱性条件下，会“丢掉”一个氢原子，变成带负电的“碳负离子”，而碳负离子比原来的原料好氧化多了。

图2. 可能历经的副反应途径

“分子厨具”诞生：碳负离子+光照+酶

到这儿，挑战才真正开始，从“碳负离子”到C(sp³)-C(sp³)键，团队还得闯过三道关：

碳负离子这个中间体，太“活泼”，容易和体系里的其他物质发生“副反应”；
反应需要的激发态光敏剂很不稳定，寿命只有微秒级，很容易被缓冲液或蛋白中的氨基酸残基“浇灭”；
氧化生成的亲电自由基，也很活泼，通过自由基极性交叉，还可能“变回”成碳负离子。

面对这些挑战，研究团队开发了一套“朴素却精准”的“分子厨具”——新型光酶协同催化体系，分三步完成了的C(sp³)-C(sp³)键的“烹饪”。

第一步：选材醒味。

研究团队选取含氰基、酯基等缺电子底物。这些吸电子基团如同天然的“鲜味放大器”，可以有效活化相邻的C–H键。经温和的碱性条件“醒味”（去质子化），便获得关键的碳负离子。此步直接利用最原始的C–H键，原子经济性极高。

第二步：光照氧化。

对碳负离子照射蓝光，再加入荧光素（FI）当“助燃剂”。这里的荧光素十分关键，此前没加荧光素时，转化效率特别低，而荧光素能像“聚光镜”一样，高效吸收蓝光能量，把碳负离子快速氧化成“亲电自由基”。

第三步：酶刀雕刻。

最后登场的关键工具是烯烃还原酶（ER）—— 它就像一把精准的“雕刻刀”。亲电自由基和烯烃加成后，会生成一个“未定型”的前手性自由基中间体，酶通过“对映选择性氢原子转移”，给这个中间体刻上“手性花纹”，使之成为具有明确立体构型的产物，同时能做出“左旋”和“右旋”的产物。拥有手性的特征，对于后续药物研发来说，十分重要。

图3. 可能的光酶催化循环

这套“菜谱”，不止经济，更懂绿色

王雅婕团队开发这套协同催化体系，不只是“做出一道菜”，更为生物与化学合成的“工具箱”增添了一份全新的“菜谱”。

研究团队后续测试了22种不同原料，最高能拿到83%的收率，对映选择性更是超过1:99，同时整个催化循环中仅发生一次C-H键断裂。这意味着，几乎只出目标产物，没有多余“边角料”。

除了经济高效之外，这套方法还十分绿色，全程在水相中进行，无需高温高压，就连“催化剂”都是荧光素和天然酶。

更为重要的是，它为快速构建结构多样的手性化合物库、推动功能分子的高效合成，开启了一扇充满想象空间的大门——研究团队首次成功地将“碳负离子单电子氧化”机制与酶催化相结合，无需对含氰基、酯基等关键官能团的复杂分子进行繁琐预修饰，即可直接在其骨架上实现高效的后期衍生化。

部分研究成员（从左到右：刘晓、王雅婕、朱晋、陈彬彬、顾涛）

优质的分子合成，往往也能靠最朴素的“工具”实现。一束“光”，照进分子世界最朴素的原点；一把“酶”刀，可以完成原子尺度的雕琢。在西湖大学这支研究团队的“分子厨房”里，绿色、高效的合成化学，正迎来属于它的“高光时刻”。

本研究由西湖大学博士生朱晋、顾涛与厦门大学博士生张巧玉担任第一作者，西湖大学工学院王雅婕研究员和厦门大学王斌举教授为通讯作者。理论计算部分得到了厦门大学王斌举团队的大力支持。项目获得了国家重点研发计划、西湖大学合成生物学与生物智造中心、西湖大学未来产业研究中心和国家自然科学基金的资助。项目实施过程中得到了西湖大学分子科学公共实验平台的大力支持。

实验室简介

王雅婕课题组融合人工智能、蛋白质工程与化学催化等交叉技术，构建了“AI-BT-Chem”生物催化剂高效开发平台，以推动生物制造产业发展。主要研究方向包括：1）建立人工智能驱动的酶挖掘与改造平台，形成“设计—构建—测试—学习”（DBTL）的自动化酶改造体系，显著缩短优质酶资源的开发周期与成本；2）解析新酶反应机制，创制新型人工辅酶，构建化学—酶偶联催化系统，从而突破天然酶促反应类型的局限，实现药物及生物活性化合物的绿色高效合成。研究成果以第一作者/通讯作者发表在Nature, Nature Catalysis，Nature Communication，ACS Catalysis, Chemical Review等国际著名期刊。

王雅婕课题组目前招收博士生以及博士后。欢迎对研究方向感兴趣，有机化学方法学、化学生物学、蛋白质工程、计算化学等背景的学生和博士后加入。请通过电子邮件（wangyajie@westlake.edu.cn）联系并附上求职信和简历。