早在2000多年前，南美原住民发现了一种奇妙的捕鱼术：把一些豆科植物的根茎捣碎，投入水中，很快水面上就会浮起翻白肚的鱼。1895年，科学家从这些植物中分离出了相应活性成分——鱼藤酮。

它是植物的“化学武器”，也是人类最早使用的天然杀虫剂之一。但是，植物究竟是如何生产出鱼藤酮这一产物的？这个自然奥秘，人类却一直无从知晓。到现在，鱼藤酮仍被广泛作为绿色农药使用，但使用方式与千年前的人类并无本质不同。

这个谜题，直到最近才被解开。

西湖大学理学院洪本科实验室发现了植物内部一种独特的催化机制，并首次完整揭示了鱼藤酮的生物合成路径，最终成功在烟草叶片中实现了鱼藤酮的从头合成。北京时间10月21日，这一重要成果以“Discovery and engineering of the biosynthesis of rotenoids”为题，发表于Nature Synthesis。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s44160-025-00907-3

洪本科的实验室，叫做植物天然产物实验室。

可以想见，那是一个被绿色包围的空间。一排排架子上，摆放着烟草、拟南芥、大豆、黄花蒿、长春花……所谓一花一世界，这里藏着自然演化的秘密。

洪本科实验室一角

植物的每一片叶子、每一寸根茎，都在悄无声息地进行化学反应。其所合成的一部分物质，是植物生长所需，像是糖类、氨基酸，它们被称作初级代谢产物；而另一部分，则是植物千百万年来，为更好适应环境而进化出的各类次级代谢产物，例如用来吸引授粉，或抵御病虫害。

辣椒的灼热源于辣椒素，薰衣草的香气让人平静，很多植物的生物碱，足以让昆虫止步。植物不语，却能以最精妙的化学方式回应这个世界。

科学家对这些化合物的好奇从未停止，那些在植物体内的反应链条，就是全新分子的“说明书”——例如青蒿素，就是人类利用次级代谢产物最著名的例子之一。

但植物的世界，着实太浩瀚了。“目前已知从植物中分离出的代谢产物，有几十万甚至上百万种，但是其中，大概只有几十个产物的生产路径，是人类已知的。”洪本科说。

这巨大的数量级落差，意味着绝大多数的“植物工厂”，仍是一个黑箱。洪本科想做的，是一点点推开那扇门，去还原大自然千万年所建构出的分子世界。

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鱼藤酮类物质的完整合成路径，是洪本科实验室近年的研究方向之一。

它的作用方式很简单——阻断昆虫或鱼类细胞中线粒体的能量供应，相当于让生物活动拉闸断电。但复杂的，是它的化学结构。鱼藤酮类分子拥有一个独特的闭合骨架，被称作B/C环。这是鱼藤酮分子具有强生物活性的关键所在。

科学家们早已知道这个环的存在，却一直不清楚植物是如何在体内“制造”它的。

为此，实验团队选择了两种天然能合成鱼藤酮的植物——紫穗槐（Amorpha fruticosa）和非洲灰毛豆（Tephrosia vogelii）。上世纪七八十年代，科学家已经大致描绘了鱼藤酮在它们体内的反应起点和终点。洪本科要做的，则是补上中间的环节。

洪本科与非洲灰毛豆

这里补充一个背景信息：生物体内的几乎每一种化学反应，都由基因编码的酶来完成——基因提供“指令”，酶来执行，进而反应生成各种代谢产物。因此，想要理解植物如何在体内制造分子，就必须观察它的代谢产物与基因表达的变化。

实验团队通过代谢组学与转录组学，分析两种植物体内不同组织的化学成分含量高低，并对比组织中基因的活跃程度。经过多轮筛选与功能验证，最终，他们从数千个基因中确定了14个具有相应功能的基因。它们是让初级代谢物苯丙氨酸一步步成为鱼藤酮的关键。

听上去轻描淡写，但实际上，打通鱼藤酮生物合成的完整通路，洪本科团队花了很长时间来寻找答案。

在反应后期，有一道复杂的关键环节——分子要完成一个极为精巧的“折叠”，才能形成那个代表性B/C环结构。这个骨架，正是一直来让鱼藤酮化学合成效率低下、限制工业化生产的“卡脖子”难点。

从路线图上看，分子要完成这步最后的“合龙”，还需一次氧化还原反应——按化学直觉，这应当是“先氧化、后还原”的两步骤。为此，团队使用了常用的模式植物——本氏烟草（Nicotiana benthamiana），它能在短时间内表达多种外源基因，是验证植物代谢途径重要载体。

文章一作、西湖大学博士生曹文颖

借助这一体系，研究团队可以在烟草叶片中同时筛查“氧化酶 + 还原酶”的多种组合，在较短时间里验证不同酶的功能。

“当时比较笃定地认为，就在这些酶里面，所以筛了一遍又一遍。光这一步的解析，差不多就花了三个月的时间。”曹文颖回忆。为此，她尝试了CYP450等多个可能的氧化酶家族，但计划中本应出现的关键B/C环产物却始终没有浮现。

研究团队意识到，或许这临门一脚的关键反应，并非是在CYP体系里。

他们又转向了另一个氧化酶家族——2-ODD（Fe(II)/α-酮戊二酸依赖双加氧酶）。这是一种广泛存在于植物体内的酶，但在以往的鱼藤酮研究中几乎无人涉及。

当他们把2-ODD 基因导入烟草体系后，第一个不同寻常的信号出现了：反应底物显著减少，但产物却无影无踪。换言之，某个我们尚不知悉的反应发生了，但产物分子就像是在捉迷藏，仍遁于无形。

转机来自一场意外。那次，用于试验的烟草叶片已经枯萎，但曹文颖照常检测，发现那个总是消失的中间体，第一次出现在了研究团队的视野里——这时他们才明白，健康的烟草体内有自己的代谢系统，会分解掉那个关键中间产物，让它“生成即消失”。而状态不佳的烟草，代谢功能下降，却不料抖落出了这个众人一直寻找的B/C环！

这条线索直接指向了 2-ODD 家族中的关键酶：Af2ODD，这正是实现鱼藤酮分子环化的幕后推手。

Af2ODD能够实现/C环骨架的关键合成

还记得前文所说，B/C环的诞生源于一次氧化还原反应吗？但是，研究团队只找到了一个氧化酶，而非氧化与还原酶的接力。这是怎么回事？

别急，这项研究最令人惊讶的部分马上到来：

研究人员确认，Af2ODD确实能够直接帮助分子完成环化。但按现有酶学规律，这类酶只能起到氧化作用，无法“一石二鸟”地直接完成氧化与还原两项任务。

在已知少数一步到位的案例里，酶会在自己的“口袋”中携带提供质子的氨基酸残基，用来实现额外的还原反应。但在对Af2ODD进行三维结构预测后，曹文颖发现，Af2ODD的活性位点5Å（约0.5纳米）内，找不到类似的残基。换言之，这是一个全新的催化机制，它的表现超出了科学界对酶的既有认知。

研究又一次陷入僵局。

“我们能确定它的功能，但完全搞不清楚一个氧化酶为什么能够催化氧化还原中性的反应。”曹文颖说，那时团队甚至已经着手论文撰写了。

就在此时，洪本科提出了一个简单但有些“反常识”的建议——把反应体系里的抗坏血酸，也就是维生素C，去掉试试。

抗坏血酸是植物体内常见的辅因子，也常被添加在酶促反应体系中，用来保持酶的活性。但在现有科学认知中，抗坏血酸是一个“助手”的角色，可从未成为过反应的主角。

“所以当洪老师跟我说的时候，我其实有点懵。”曹文颖说，“为什么要做这个实验？不加辅因子，反应效率肯定低。”

但实验结果确实出人意料：当反应体系中去掉抗坏血酸时，Af2ODD只能表现出典型的氧化酶特性，而当重新加入抗坏血酸后，氧化和还原两个步骤竟顺利走完，生成了最重要的B/C环。

也就是说，我们所熟知的维生素C，正是决定鱼藤酮能否成功合成的关键！

研究团队认为，它可能通过氢原子或单电子转移，使分子从氧化态转化为稳定产物。而这一切，只需要一个酶即可完成。

这种调控机制，如同一个精密的“分子开关”，抗坏血酸存在与否，决定了反应的走向。洪本科表示，这种抗坏血酸依赖的氧化还原中性环化机制，在植物中极为罕见，

至此，洪本科团队终于在庞杂的生命反应中，打通了两种植物体内鱼藤酮的完整“生产线”。

紫穗槐和西非灰毛豆中鱼藤素的完整生物合成路线

洪本科团队随后发现，不同植物，在生产鱼藤酮这件事上，也各自进化出了不同的策略。紫穗槐和非洲灰毛豆同属豆科植物，两者却在下游关键反应上，用不同的氧化酶，实现了鱼藤酮相似分子的合成。

可以理解为，两种植物在各自演化过程中，独立找到了不同的“化学解法”。这就是生物世界的趋同进化，就像自然界中两条从未交汇的河流，最后都汇入同一片海。

非洲灰毛豆

洪本科团队还尝试鱼藤酮这的异源合成。他们将来自紫穗槐的17个基因导入本氏烟草，让烟草这个“植物工厂”，学会制造鱼藤酮类化合物，从而首次实现了鱼藤酮的植物异源从头合成。最终结果显示，烟草中鱼藤酮产量最高达到每克干重0.6毫克的水平，超过了紫穗槐本身的含量。

这意味着，研究者或将不再需要依赖自然提取或破坏性的采集，就可更持续、更经济地获得这些植物的“天然馈赠”。

在洪本科的另一项研究中，他们还解析了大豆抗毒素（Glyceollin）的生物合成途径。大豆在遭受病原侵袭时，会迅速合成这种防御性化合物，以抵御感染。研究团队成功鉴定出关键还原酶GmTHIS与负责最终环化的CYP450酶，揭示了三种异构体的形成机制，并进一步成功实现从头合成。这项成果在今年早些时候发表在 Molecular Plant。

洪本科与两项研究的一作。

后：曹文颖，右：博士后孙云龙

在洪本科的个人主页上，写着寥寥四个字：道法自然。

在人类诞生很久以前，植物就已经用自己的方式，完成了极致的化学创造——从阳光、水，到防御和繁衍，植物构建出一个巨大而精密的化学网络。“植物的化学合成路径，大自然早已经把它摆好了，它就在那里，只是需要我们把它挖掘出来。”洪本科说。

从这个意义上而言，科学家所做的，不过是追踪这些无声的反应，让自然的逻辑再次显形。在这个实验室里，我们每多理解一点植物的行为，我们也就更靠近了自然本身。