　　4月25日，美国霍华德·休斯医学研究所Janelia校区独立实验室负责人、华人生物学家Tzumin Lee教授做客“西湖名师论坛”，作题为“Reverse-engineer GOD’s creation”的专题讲座，讲述他对生物研究、神经元标记工具、神经元多样性的认识。本期论坛由西湖大学生物医学讲席教授、西湖大学副校长、耶鲁大学兼职教授许田教授主持。

Tzumin Lee教授讲座现场

　　Tzumin Lee教授是一位神经发育生物学家，采用果蝇作为遗传工具来研究脑的发育，研究有限的一群神经干细胞是如何分化成大量的不同类型的神经元。
　　Lee教授认为，生物研究是一项逆向工程，是将上帝创造之物进行逆向分析和研究，从而演绎出生物体的组织结构、功能，认识机体是怎么工作的，并对其进行改造。神经生物研究通过区分出单个组成单元（神经元）的形态和结构，从而了解整个组织以及机体的功能。
　　早在一百多年前，现代神经生物学之父圣地亚哥·卡哈尔(Santiago Cajal) 利用高尔基染色对神经元进行稀疏标记，能够观察到不同脑区单个神经元的形态，并推测出神经元之间的联系。Tzumin Lee教授从模式生物果蝇入手，开发出了MARCM （Mosaic Analysis with a Repressible CellMarker)遗传标记方法。这种标记方法将带有突变的细胞用GFP绿色荧光蛋白进行随机标记，既能标记单个神经元，也能标记来源于同一个神经母细胞（Neuroblast，NB）谱系的后代神经元。研究团队利用该方法在果蝇中枢神经系统中鉴定了102种神经母细胞谱系。该技术已被广泛使用时于果蝇遗传发育学研究中。研究团队进一步改进MARCM方法，进一步开发出twin-spot MARCM技术，从而实现对来源相同的一对姊妹细胞用不同的颜色进行标记。
　　对于神经元多样性的分类，Tzumin Lee教授提出了3种分类方式： 1.细胞谱系不同；2. 时间命运不同，即在不同时间维度上，一系列不同的转录因子的表达决定了细胞的不同命运；3.由Notch on/notch off 等信号通路所调节的姊妹细胞的不同命运。不同类型的神经干细胞能够最后分化产生出不同形态、不同连接、不同功能的神经元。
　　Tzumin Lee教授团队针对时间维度对细胞命运的决定进行深入研究。研究人员在神经系统发育的不同阶段，挑选出来自特定细胞谱系的单细胞，进行单细胞RNA测序，寻找与时间相关的基因的表达。研究发现，两种结合RNA的因子，Imp 和Syp在果蝇发育的不同阶段的表达量不一样：Imp在发育过程中表达量逐渐降低，Syp的表达则逐渐增高，形成了一种时间上表达量的梯度，进而影响一系列下游基因的表达，最终决定了细胞的命运。
　　Tzumin Lee教授从事生物研究20余年，在他看来，生物研究正是这样以微见著的过程，在微观世界中，通过严谨的研究，揭示上帝造物的秘密。
　　
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　　小知识：

　　霍华德·休斯医学研究所（The Howard Hughes Medical Institute, HHMI）是美国一个非营利性医学研究所。是由著名飞行员，工程师霍华德·休斯于1953年成立的。其目的是进行基础研究，探讨生命本源。
　　1984年，霍华德·休斯医学研究所的科学家的研究集中在四个领域—细胞生物学、遗传学、免疫学和神经科学，1986年加进结构生物学。霍华德·休斯医学研究所的研究员项目是与超过60个美国的著名大学、医院、机构和医学学校建立联系，创造环境，并提供灵活、长期的资金支持超过300名的休斯科学家及他们的研究团队。
　　霍华德·休斯医学研究所的研究员的创造力和成就被广泛认可。现在有超过180名霍华德·休斯医学研究所的研究人员是美国国家科学院的院士以及25个诺贝尔奖得主。过去30年，霍华德·休斯医学研究所在Choppin（1987-1999），Thomas R. Cech（2000-2009）, Robert Tjian（2009-2016）and Erin O’Shea (2016-present) 的领导下取得了巨大成就，成为生物医学研究和科学教育的重要推动力量。霍华德·休斯医学研究所的科学家正在增加我们对社会最棘手的一些健康难题的理解—包括艾滋病、心血管疾病、癌症和糖尿病，其最终目标是改善人们的生活质量。